TALAZOPARIB PFIZER 1 mg, gélule, boîte de 1 flacon de 30

Les grades d'événement indésirable ont été évalués à l'aide de la classification NCI CTCAE (version 4.03). Les patients ayant eu plusieurs événements pour un terme préféré donné n'ont été compté qu'une seule fois pour chaque terme préféré.

Abréviations : CTCAE=Common Terminology Criteria for Adverse Events (critères terminologiques communs pour les événements indésirables) ; NCI=National Cancer Institute, institut national du cancer ; N=nombre de patients ; NA=Non applicable.

* Il n'y a pas eu d'effets indésirables de grade 5.

a. Inclut les termes préférés anémie, diminution de l'hématocrite et diminution de l'hémoglobine.

b. Inclut les termes préférés thrombocytopénie et diminution de la numération plaquettaire.

c. Inclut les termes préférés neutropénie et diminution du nombre de neutrophiles.

d. Inclut les termes préférés leucopénie et diminution du nombre de globules blancs.

e. Inclut les termes préférés lymphopénie et diminution du nombre de lymphocytes.

f. Inclut les termes préférés douleur abdominale, douleur abdominale haute, inconfort abdominal et douleur abdominale basse.

g. Pour le talazoparib, le grade 1 est 22,7 % et le grade 2 est 2,4 %.

h. Inclut les termes préférés fatigue et asthénie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté au moyen de la fiche correspondante (voir Annexe B) du protocole d'utilisation thérapeutique.

Agents pouvant affecter les concentrations plasmatiques de talazoparib

Effet des inhibiteurs de la P-gp

Une analyse de pharmacocinétique de population (PK) a montré que l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants de la P-gp avec TALAZOPARIB augmentait l'exposition au talazoparib de 44,7 %, par rapport à TALAZOPARIB seul. Si l'administration concomitante d'un inhibiteur puissant de la P-gp (incluant notamment amiodarone, carvédilol, clarithromycine, cobicistat, darunavir, dronédarone, érythromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lapatinib, lopinavir, propafénone, quinidine, ranolazine, ritonavir, saquinavir, télaprévir, tipranavir, valspodar et vérapamil) est nécessaire, réduire la dose de TALAZOPARIB à 0,75 mg une fois par jour (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Effet des inducteurs de la P-gp

L'effet des inducteurs de la P-gp sur la pharmacocinétique du talazoparib n'a pas été étudié. L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants de la P-gp (incluant notamment carbamazépine, rifampicine et millepertuis) doit être évitée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Effet des inhibiteurs de la BCRP

L'effet des inhibiteurs de la BCRP sur la pharmacocinétique du talazoparib n'a pas été étudié. L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants de la BCRP (incluant notamment curcumine, cyclosporine et élacridar [GF120918]) doit être évitée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Effet des agents anti-acide

Une analyse de pharmacocinétique de population indique que l'administration concomitante d'agents anti-acide incluant les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), les antagonistes du récepteur de l'histamine 2 (H2RA) ou d'autres agents anti-acide n'a pas d'impact significatif sur l'absorption du talazoparib.

Traitement concomitant par inhibiteurs ou inducteurs de la glycoprotéine P (P-gp)

Les inhibiteurs puissants de la P-gp peuvent entraîner une augmentation de l'exposition au talazoparib. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants de la P-gp pendant le traitement par talazoparib doit être évitée. La co-administration ne doit être envisagée qu'après une évaluation attentive des bénéfices et des risques potentiels. Si la co-administration d'un inhibiteur puissant de la P-gp est inévitable, réduire la dose de TALAZOPARIB à 0,75 mg une fois par jour. Lors de l'arrêt de l'inhibiteur puissant de la P- gp, augmenter la dose de TALAZOPARIB (après 3-5 demi-vies de l'inhibiteur) à la dose utilisée avant l'initiation de l'inhibiteur puissant de la P-gp (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'effet de l'administration concomitante d'inducteurs de la P-gp et de TALAZOPARIB n'a pas été étudié. Par conséquent, l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants de la P-gp pendant le traitement par le TALAZOPARIB doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Traitement concomitant par des inhibiteurs de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP)

L'effet de l'administration concomitante d'inhibiteurs de la BCRP et de TALAZOPARIB n'a pas été étudié. Par conséquent, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants de la BCRP pendant le traitement par le TALAZOPARIB doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ 1 × la limite supérieure de la normale [LSN] et aspartate aminotransférase (ASAT) > LSN, ou bilirubine totale > 1,0 à 1,5 × la LSN et quelle que soit la valeur d'ASAT). TALAZOPARIB n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3,0 × la LSN et quelle que soit la valeur d'ASAT) ou une insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3,0 × la LSN et quelle que soit la valeur d'ASAT) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). TALAZOPARIB ne peut être utilisé chez des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère que si le bénéfice est supérieur au risque potentiel et, s'il est utilisé, la fonction hépatique ainsi que les événements indésirables devront être attentivement surveillés.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (60 ml/min ≤ clairance de la créatinine [ClCr] < 90 ml/min). Pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée (30 ml/min ≤ ClCr < 60 ml/min), la dose recommandée de TALAZOPARIB est de 0,75 mg une fois par jour. TALAZOPARIB n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) ni chez les patients nécessitant une hémodialyse. L'utilisation de TALAZOPARIB n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou nécessitant une hémodialyse (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). TALAZOPARIB ne peut être utilisé chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère que si le bénéfice est supérieur au risque potentiel et, la fonction rénale et les événements indésirables devront être attentivement surveillés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥ 65 ans) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Mutations somatiques

Aucune données d'efficacité et de sécurité ne sont disponibles chez les patients adultes porteurs de mutation somatique du gène de prédisposition au cancer du sein (BRCA) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Indice de performance ECOG >2

Aucune données d'efficacité et de sécurité ne sont disponibles chez les patients présentant un indice de performance ECOG >2 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Patients non-caucasiens

Les données cliniques sont très limitées chez les patients non-caucasiens. Cependant, aucune adaptation posologique n'est nécessaire sur la base de l'origine ethnique (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Population pédiatrique

La sécurité d'emploi et l'efficacité de TALAZOPARIB n'ont pas été établies chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie orale. Les gélules doivent être avalées entières ; elles ne doivent pas être ouvertes ni dissoutes. Elles peuvent être prises avec ou sans nourriture.

Les caractéristiques démographiques et initiales des patients étaient généralement similaires entre les groupes de traitement à l'étude. L'âge médian des patients était de 45 ans (écart 27 à 84 ans) dans le groupe TALAZOPARIB et de 50 ans (écart 24 à 88 ans) dans le groupe chimiothérapie. Il est à noter que 63 % et 47 % des patients avaient moins de 50 ans dans le groupe talazoparib et dans le groupe chimiothérapie, respectivement ; 27 % et 47 % avaient 50 à < 65 ans respectivement et 9 % et 7 % avaient ≥ 65 ans, respectivement. Parmi tous les patients randomisés, dans les groupes talazoparib et chimiothérapie, il y avait respectivement 1 % et 2 % d'hommes, 66,9 % et 75,0 % de sujets blancs, 10,8 % et 11,1 % d'asiatiques et 4,2 % et 0,7 % de sujets noirs ou afro-américains. Pratiquement tous les patients (97,7 %) dans les deux groupes présentaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. Environ 55,9 % des patients présentaient un cancer positif pour un récepteur hormonal (positif pour le récepteur de l'oestrogène [ER] ou de la progestérone [PR]) ; 44,1 % des patients avaient un cancer triple-négatif et les proportions étaient équilibrées dans les groupes de traitement. La durée médiane entre le diagnostic initial de cancer du sein et le diagnostic de cancer du sein avancé était de 1,9 ans (écart 0 à 22 ans) dans le groupe talazoparib et de 2,7 ans (écart0 à 24 ans) dans le groupe chimiothérapie. L'intervalle sans maladie déclaré était < 12 mois chez 37,6 % des patients du groupe talazoparib et chez 29,2 % des patients des groupes chimiothérapie. Parmi tous les patients inclus, le nombre médian de traitements antérieurs par chimiothérapie contre le cancer du sein avancé a été de 1 ; 38,7 % des patients n'ayant reçu aucun traitement antérieur contre le cancer avancé ou métastatique, 37,3 % en ayant reçu un, 19,9 % en ayant reçu 2 et 4,2 % en ayant reçu 3 lignes ou plus, respectivement. Seize pour cent des patients du groupe talazoparib et 20,8 % des patients du groupe chimiothérapie avaient reçu un traitement antérieur par platine.

Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie sans progression (PFS) évaluée selon les critères RECIST, version 1.1, par revue centrale indépendante en aveugle (BICR). Les objectifs secondaires étaient le taux de réponse objective (ORR), la survie globale (OS), la tolérance, et la PK. Les objectifs exploratoires incluaient la durée de la réponse (DOR), le taux de bénéfice clinique à     24 semaines (CBR24), la qualité de vie (QoL) évaluée à l'aide du questionnaire de qualité de vie QLQ- C30 de l'EORTC (Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer)/QLQ-BR23 de l'EORTC et l'étude de biomarqueurs.

L'étude a atteint son objectif principal en démontrant une amélioration statistiquement significative de la PFS avec TALAZOPARIB par rapport à la chimiothérapie (risque relatif [RR] 0,54 ; intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,41, 0,71 ; valeur de p < 0,0001). Une analyse de la sensibilité de la PFS évaluée par l'investigateur est cohérente avec les résultats de PFS évaluée par la revue en aveugle centralisée indépendante. L'analyse intermédiaire de l'OS a été réalisée à 51 % du nombre total d'événements prévus. Les données d'efficacité de l'étude EMBRACA sont résumées dans le tableau 3 et les courbes de Kaplan-Meier pour la PFS et l'OS sont présentées sur les figures 1 et 3. Les résultats observés dans les sous-groupes de patients pré-spécifiés sont cohérents (figure 2).

Tableau 3. Résumé des résultats d'efficacité - étude EMBRACA

Abréviations : BICR=revue centralisée indépendante en aveugle ; IC=intervalle de confiance ; CMH=Cochran-Mantel-Haenszel ; CR=réponse complète ; ITT=intention de traiter ; ORR=taux de réponse objective ; OS=survie globale ; PR=réponse partielle ; QLQ-BR23: Quality of Life Qestionnaire- Breast Cancer Module ; QLQ-C30 : Quality of Life Questionnaire-Core 30; RECIST=critères d'évaluation de la réponse pour les tumeurs solides version 1.1 ; SD=maladie stable

a. Test des rangs logarithmiques stratifié.

b. 51 % du nombre final prévu d'événements d'OS sont survenus (163 sur 321 décès).

c. Menée dans la population ITT avec maladie mesurable et réponse objective. Le taux de réponse complète a été de 5,5 % dans le groupe TALAZOPARIB contre 0 % dans le groupe chimiothérapie.

d. Selon les critères RECIST 1.1, confirmation de la CR/PR non nécessaire.

e. Test de CMH stratifié.

La valeur de p de l'analyse principale est basée sur un test des rangs logarithmiques stratifié. Le risque relatif était fondé sur un modèle de régression de Cox stratifié avec le traitement comme la seule covariable (facteurs de stratification : nombre de protocoles de chimiothérapie cytotoxique antérieurs, statut triple-négatif, antécédents du système nerveux central) et relatif à la chimiothérapie globalement avec un score < 1 en faveur du talazoparib.

Abréviations : IC=intervalle de confiance ; Cum=cumulatif ; Evt =événement ; SSP =survie sans progression (ou PFS = Progression-free Survival) ; PCT =traitement de choix du médecin (chimiothérapie) ; REF= groupe de traitement de référence

Abréviations : aBC=cancer du sein avancé ; BRCA=breast cancer susceptibility gene (gène de susceptibilité au cancer du sein) ; IC=intervalle de confiance ; SNC=système nerveux central ; HR+=positif pour les récepteurs hormonaux ; ITT : intention de traiter ; OS=survie globale ; PCT=traitement de choix du médecin (chimiothérapie) ; SSP=survie sans progression (ou PFS = Progression-free Survival) ; TLZ =talazoparib ; TNBC =cancer du sein triple-négatif.

Abréviations : IC=intervalle de confiance ; Cum=cumulatif ; Evt=événement ; ITT= intention de traiter ; OS=survie globale ; PCT=traitement de choix du médecin (chimiothérapie) ; REF=groupe de traitement de référence.

Les symptômes déclarés par les patients ont été recueillis à l'aide des questionnaires EORTC QLQ- C30 et EORTC QLQ-BR23. Au total 262 patients du groupe talazoparib et 114 patients du groupe chimiothérapie ont répondu au questionnaire à l'état initial et lors d'au moins 1 visite ensuite.

L'amélioration de l'état de santé général (GHS)/QdV comparativement à l'inclusion a été significativement plus importante dans le groupe talazoparib (3,0 [IC 95 % : 1,2, 4,8]) que dans le groupe chimiothérapie (-5,4 [IC 95 % : -8,8, -2,0]) (p<0,0001). Le retard avant détérioration définitive cliniquement pertinente du GHS/de la QdV (diminution ≥ 10 points vs inclusion) a été significativement plus important dans le groupe talazoparib que dans le groupe chimiothérapie [(RR : 0,38 [IC 95 % : 0,26, 0,55] ; p<0,0001), médiane 24,3 mois vs 6,3 mois].

L'amélioration des symptômes spécifiques des seins depuis l'inclusion a été significativement plus importante dans le groupe talazoparib (-5,1 [IC 95 % : -6,7, -3,5]) que dans le groupe chimiothérapie (- 0,1 [IC 95 % : -2,9, 2,6]) (p=0,002). Le retard avant détérioration définitive cliniquement pertinente des symptômes spécifiques des seins (augmentation ≥ 10 points depuis l'inclusion) a été significativement plus important dans le groupe talazoparib que dans le groupe chimiothérapie (RR de 0,39 [IC 95 % : 0,20, 0,78] ; p= 0,005, durées médianes non atteintes [NA]).

L'amélioration globale vs l'inclusion a été significativement plus importante dans le groupe talazoparib que dans le groupe chimiothérapie pour le score fonctionnel [12,4, IC 95 % : (7,1, 17,7) (p<0,0001)] et les symptômes suivants : fatigue [-12,3, IC 95 % : (-17,2, -7,5) (p<0,0001)], douleur [-13,3, IC 95 % :

(-18,5, -8,1) (p<0,0001)] et perte d'appétit [-11,7, IC 95 % : (-17,6, -5,7) (p=0,0001)].

Un délai significativement plus long avant détérioration cliniquement pertinente des symptômes suivants a été observé ; fatigue [(RR : 0,40 [IC 95 % : 0,28, 0,56] ; p <0,0001), médiane 17,1 mois vs 7,1 mois],

douleur, [(RR : 0,34 [IC 95 % : 0,23, 0,50] ; p <0,0001), médiane 22,7 mois vs 7,5 mois], perte d'appétit, [(RR : 0,32 [IC 95 % : 0,21, 0,49] ; p <0,0001), médiane NA vs 9,0 mois], traitement systémique des effets indésirables, [(RR : 0,33 [IC 95 % : 0,22, 0,51] ; p <0,0001), médiane 24,6 mois vs 7,9 mois], symptômes au niveau du bras, [(RR : 0,46 [IC 95 % : 0,29, 0,73] ; p =0,0008), médiane NA vs 13,2 mois]. Un délai significativement plus long avant détérioration cliniquement pertinente a été observé pour le score fonctionnel, [(RR : 0,36 [IC 95 % : 0,25, 0,52] ; p <0,0001), médiane 20,5 mois vs 5,6 mois].

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le talazoparib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans l'indication du cancer du sein (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Biotransformation

Le talazoparib subit un métabolisme hépatique minime chez l'homme. Après administration orale d'une dose unique de 1 mg de talazoparib marqué au carbone 14 chez l'homme, aucun métabolite circulant majeur n'a été identifié dans le plasma, et le talazoparib a été la seule entité dérivée du médicament identifiée en circulation. Aucun métabolite représentant individuellement plus de 10 % de la dose administrée n'a été récupéré dans l'urine ni dans les fèces. Les voies métaboliques identifiées du talazoparib chez les sujets humains incluent : 1) la mono-oxydation ; 2) la déshydrogénation ; 3) la conjugaison à la cystéine du mono-desfluoro-talazoparib ; et 4) la glucuroconjugaison.

In vitro, le talazoparib n'est pas un inhibiteur du cytochrome (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ou CYP3A4/5 ni un inducteur de CYP1A2, CYP2B6, ou CYP3A4 à des concentrations pertinentes sur le plan clinique.

In vitro, le talazoparib n'a inhibé aucun des principaux transporteurs membranaires intestinaux, hépatiques ou rénaux (P-gp, BCRP, OATP1B1 [organic anion transporting polypeptide], OATP1B3, OCT1 [organic cationic transporter], OCT2, OAT1 [organic anion transporter], OAT3, BSEP [bile salt export pump], MATE1 [multidrug and toxin extrusion] et MATE2-K) à des concentrations pertinentes sur le plan clinique.

In vitro, le talazoparib n'a inhibé aucune des principales isoformes de l'uridine-diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7, et 2B15) à des concentrations pertinentes sur le plan clinique.

Élimination

La demi-vie plasmatique terminale moyenne du talazoparib a été de 89,8 heures et la clairance apparente moyenne par voie orale (CL/F) de 6,45 l/h chez les patients atteints de cancer. Chez          6 femmes présentant des tumeurs solides avancées ayant reçu une dose orale unique de talazoparib marqué au carbone 14, en moyenne 68,7 % et 19,7 % de la dose radio-active administrée au total a été récupérée dans l'urine et les fèces, respectivement. L'excrétion du talazoparib sous forme inchangée dans l'urine était la voie d'élimination principale, représentant 54,6 % de la dose administrée ; 13,6 % de talazoparib a été retrouvé dans les fèces sous forme inchangée.

Age, sexe, race et poids corporel

Une analyse de pharmacocinétique de population a été réalisée en utilisant les données de 490 patients atteints de cancer afin d'évaluer l'impact de l'âge (de 18 à 88 ans), du sexe (53 hommes et 437 femmes), de la race (361 sujets blancs, 41 sujets asiatiques, 16 sujets noirs, 9 autres et 63 non rapporté), et du poids corporel (allant de 35,7 kg à 162 kg) sur la pharmacocinétique du talazoparib. Les résultats ont montré que l'âge, le sexe, la race et le poids corporel n'avaient avait aucun effet pertinent d'un point de vue clinique sur la pharmacocinétique du talazoparib.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du talazoparib n'a pas été évaluée chez les patients de moins de 18 ans.

Sujets âgés

85 des 409 patients qui ont reçu le talazoparib avaient 65 ans ou plus. Aucune différence globale en termes de sécurité d'emploi ou d'efficacité du talazoparib n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes ; cependant, on ne peut exclure que certains sujets âgés présentent une plus grande sensibilité.

Insuffisance rénale

D'après une analyse de pharmacocinétique de population incluant 490 patients, dont 132 patients atteints d'insuffisance rénale légère (60 ml/min ≤ ClCr < 90 ml/min), 33 patients atteints d'une insuffisance rénale modérée (30 ml/min ≤ ClCr < 60 ml/min), et 1 patient atteint d'une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min), la CL/F du TALAZOPARIB a diminué de 14,4 % et de 37,1 % chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère et modérée, respectivement, par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (ClCr ≥ 90 ml/min). Les données disponibles sont insuffisantes pour estimer l'impact d'une insuffisance rénale sévère sur la CL/F du talazoparib dans cette population de patients. La pharmacocinétique du talazoparib n'a pas été étudiée chez les patients nécessitant une hémodialyse.

Insuffisance hépatique

D'après une analyse de pharmacocinétique de population incluant 490 patients, dont 118 patients atteints d'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ 1,0 x LSN et ASAT > LSN, ou bilirubine totale

> 1,0 à 1,5 x LSN et quelle que soit la valeur d'ASAT), l'insuffisance hépatique légère n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique du talazoparib. La pharmacocinétique du talazoparib n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3,0 x LSN et quelle que soit la valeur d'ASAT) ou sévère (bilirubine totale > 3,0 x LSN et quelle que soit la valeur d'ASAT).

Électrophysiologie cardiaque

L'effet du talazoparib sur la repolarisation cardiaque a été évalué par des électrocardiogrammes (ECG) appariés dans le temps pour évaluer le lien entre l'évolution de l'intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque (QTc) depuis l'état initial et les concentrations plasmatiques correspondantes de talazoparib chez 37 patients présentant des tumeurs solides avancées. Le talazoparib n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la prolongation de l'intervalle QTc à la dose clinique recommandée maximale de 1 mg une fois par jour.